siRNA-GalNAc 案例分享：10个月内将一个 siRNA 候选化合物推进至 IND 阶段

随着 FDA 设立多个特殊通道，以加速解决尚未满足的医疗需求以来，几十年间，创新在监管层面得以加速，“抢时间、争速度”成为了无数新药逐梦者的共识。

据统计，过去十几年间获 FDA 特殊认定的创新疗法数量正稳步上升。

相较于常规审评模式，基于特殊通道审评的创新疗法，从IND到NDA的推进速度也正逐渐变快。

数据来源：参考资料^[1]

 

当创新分子在发展

 

 

寡核苷酸药物肝靶向“明星” miRNA-GalNAc

2023 年 4 款获批的寡核苷酸疗法中，2 款使用 GalNAc 作为关键配体，以促进其与肝细胞中的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）相互作用^[2]。

截至目前，FDA 共批准的 6 款 siRNA 上市药物中，5 款递送系统均为 GalNAc^[3]。这些，让我们看到了 GalNAc 共轭偶联技术对解决寡核苷酸药物靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差的重要贡献。

 

siRNA-GalNAc，WuXi TIDES 的快速交付策略

 

GalNAc 单体寡核苷酸偶联化合物的快速推进，对于研发生产平台的集成能力要求极高。在某真实案例中，WuXi TIDES 多个团队在 10 个月内，将一个用于治疗罕见病的 siRNA-GalNAc 候选化合物顺利推进至 IND 阶段。

 

研发多线并行，生产无缝衔接

 

一、内部团队高质量合成 GalNAc 单体，确保偶联过程中原料质量与供应的稳健性

1. 95%：GalNAc 单体纯度
2. 3 倍：总收率提高，单批次可生产> 1 kg GalNAc 单体
3. 流动化学：制备叠氮侧链，解决工艺放大潜在安全问题

二、快速、高质量且稳健的原料药工艺路线开发

1. 6周：工艺路线开发
2. 77%：粗品纯度
3. 43%：收率
4. 10周：完成 600 克 GMP API 生产

三、平行推进制剂研究，控制制剂生产时的原料药生产损耗

1. <1 %：原料药损耗 (Line loss)
2. 3 个月：早期阶段制剂研发
3. 6 周：注射剂临床批生产、包装、贴标与放行

四、一体化模式下统一的质量体系，原料药分析方法直接转移至制剂

该项目原料药分析方法经验证后直接用于制剂研发，不仅简化CMC过程中的方法验证、减少相应资源与时间的投入、更为质量连续性提供保障。

 

平台能力全解锁，全面赋能有支撑

 

除了各团队高效执行的“软实力”，公司平台这类“硬实力”同样不可或缺：

一、定制化 GalNAc 服务赋能寡核苷酸药物开发

• 100+ GalNAc 化合物合成，覆盖不同类型的 GalNAc 分子
• 优化 GalNAc 树脂负载工艺，将固相合成的收率提高 50%

二、全面的寡核苷酸偶联能力

偶联类型

• 多肽-寡核苷酸，GalNAc-寡核苷酸，胆固醇-寡核苷酸，活性连接子-寡核苷酸等

偶联化学

• 酰胺键形成或点击化学
• 完成超滤和渗滤（UF&DF）后，在温和的水相条件下直接偶联

化学修饰策略

• 5’ 端：酰胺化修饰
• 3’ 端：定制固相载体修饰

三、一体化 CMC 服务

• 寡核苷酸原料药
• 注射剂
• 分析

 

参考资料：

[1] Use of Expedited Regulatory Programs and Clinical Development Times for FDA-Approved Novel Therapeutics, JAMA Network Open. 2023

[2] Al Shaer D, Al Musaimi O, Albericio F, de la Torre BG. 2023 FDA TIDES (Peptides and Oligonucleotides) Harvest. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Feb 13;17(2):243. doi: 10.3390/ph17020243. PMID: 38399458; PMCID: PMC10893093.

[3]《生物分析 | siRNA获批药物临床前毒性总结》Retrieved on Aug 1, 2024, from https://zhuanlan.zhihu.com/p/680891518