编者按：多肽药物已成为多种疾病的重要治疗模式。今年发表的一篇综述指出，近 20 年来，FDA 批准的多肽药物数目加速上升，显示出这一领域蓬勃发展的趋势。然而，多肽药物开发仍面临体内稳定性不足和细胞渗透性差等挑战，需通过多种工程化改造手段提升其成药性。药明康德旗下 WuXi TIDES 围绕多肽药物搭建了一体化 CRDMO 平台，提供多种类型的多肽，包括线性、环状和⾼度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接⼦、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC 开发到商业化生产的各个阶段。本文将通过一款口服多肽疗法的发现和开发故事，展示这一平台如何助力合作伙伴高效应对多肽药物研发中的多重挑战。
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从上千个多肽化合物到一款候选药物，赋能口服多肽发现
随着 GLP-1 药物在肥胖症治疗中展现出显著疗效，减重疗法的研发成为产业焦点之一。尽管基于 GLP-1 信号通路的疗法仍占据主流，一些新锐公司已开始探索非 GLP-1 类减重机制。其中，一家生物技术公司发现了一条全新的非 GLP-1 通路，在肥胖或超重人群中具有潜在的减重效果。
该公司希望围绕这一机制开发一款口服多肽减重疗法。然而，口服多肽药物的开发面临诸多挑战：天然多肽由氨基酸组成，容易被酶降解，且难以通过胃肠道粘膜高效吸收。因此，为了改善其稳定性和生物利用度，候选多肽需要经过环化、侧链修饰、非天然氨基酸（UAA）替换等多种工程化改造。作为一家仅有 20 余名员工的临床阶段生物技术公司，该客户缺乏构建和筛选大规模多肽化合物库的能力，难以支持其研发策略的顺利实施，因此找到了 WuXi TIDES 团队。
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在药物发现早期阶段，首要目标是筛选出与靶点结合效果最佳的配体。根据客户需求，WuXi TIDES 项目团队生产出总计包括超过 1700 种不同结构环肽的多肽化合物库，所有化合物纯度均超过 95%。在合成过程中，团队在环肽中引入多样化侧链突变，并运用点击环化与烯烃复分解环化（RCM）等多种环化策略生成环肽结构，广泛探索化学空间，助力客户快速识别出潜力候选化合物。
通过初步筛选，10 个化合物显示出强效且高度选择性的生物活性。团队迅速完成这些化合物的放大合成，用于验证和进行详细的药理学特征分析。值得注意的是，由于口服多肽的生物利用度有限，动物实验阶段的用量与注射型多肽相比要高出数十甚至上百倍，对化合物的及时生产提出更高要求。
WuXi TIDES 的发现化学团队与药明康德测试团队紧密协作，持续优化分子结构，推进 3 个在体外和体内检测中表现良好的先导化合物。仅用一年时间，便基于效力、稳定性和可开发性等多重指标，帮助客户确定了一个临床前候选化合物。为配合客户持续推进的测试节奏，WuXi TIDES 团队连续成功交付了 8 个批次（每批约 50 克）的该候选化合物，单批交付周期仅为 2 至 3 周，显著加快了项目进度。
客户对 WuXi TIDES 在多肽合成方面的专业能力与高效执行给予高度认可，也因此在药物发现阶段结束后，决定继续携手推进后续药物开发工作。
无缝连接开发阶段，工艺优化加速大规模口服多肽生产
从药物发现阶段向开发阶段过渡，是新药研发的关键转折点。进入开发阶段后，药物的生产流程需遵守更严格的监管要求，如GLP和GMP等标准。若在此阶段更换生产厂商，技术交接过程可能导致项目延误。得益于WuXi TIDES一体化CRDMO服务平台的协同能力，在这一项目中，负责CMC业务的多肽工艺研发团队提前布局，在候选化合物仍处于发现阶段时即启动前期准备工作。因此，当客户决定启动开发阶段工作时，仅用1天时间就完成了合成工艺与分析方法的转移及物料准备，实现了两阶段之间的无缝衔接，迅速进入了工艺优化环节。
进入开发阶段后，工艺研发团队快速评估了 4 条合成路线，并筛选了 8组 反应条件，大幅提升了工艺的可放大性和稳定性，最终，粗品纯度和最终产率相对发现阶段分别提高了70%和140%以上。
在候选化合物生产尚未完成之际，WuXi TIDES 团队便与负责生产、质量控制（QC）和物流管理的各团队制定了详尽的时间表，以确保后续工作迅速且有序进行。最终，项目团队在 6 个月内成功将工艺从 50 克示范批次放大至1公斤示范批次，并完成 6 公斤 GLP 级别候选药物的交付，充分保障了客户能够按计划启动由 WuXi Biology 团队支持的初步毒理学研究。
目前，客户的主打候选药物正在推进原料药（API）工艺开发工作，为启动 IND 支持性研究铺平道路。该公司对本次合作给予高度评价，特别强调 WuXi TIDES 的科学实力、执行效率和交付速度是其管线得以快速推进的关键因素。
本案例只是 WuXi TIDES 一体化 CRDMO 平台能力的一个缩影。目前 WuXi TIDES 拥有分布在 10 个研发和生产基地的 1400 余名科学家，提供化合物合成、新型单体、连接子和配体、寡核苷酸、多肽及复杂化学偶联物的工艺开发与任何规模的生产服务。除了化学合成，还提供各类注射剂型与灌装形式的制剂开发、生产、包装、贴标和配送服务。展望未来，团队将继续助力合作伙伴充分发挥多肽疗法的巨大潜力，为患者带来更多创新疗法和高质量药物。
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参考资料：
[1] The Nobel Prize in Chemistry 2022. Retrieved June 24, 2025, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/
[2] Xiao et al., (2025). Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5
