编者按：在近日举办的 2025 年肌肉萎缩症协会（MDA）临床与科学会议中，多家公司公布了其寡核苷酸偶联疗法的积极临床数据，有望推动数款疗法在未来一年内递交上市申请，彰显了此类创新分子对于全球病患的重要意义。作为可以提供寡核苷酸偶联疗法“一站式”解决方案的平台，药明康德化学业务平台的 WuXi TIDES 团队借助化学业务上 20 年的丰富经验，建设了偶联及制剂开发的综合能力，为赋能这类新一代疗法打下坚实的基础。今天这篇文章里，药明康德内容团队将从最新的临床结果出发，与读者分享此类偶联疗法为罕见病患者带来的新希望。
造福病患，两款疗法又近一步！
在本次会议上，Avidity Biosciences 和 Dyne Therapeutics 的两款偶联疗法引人关注。这两款疗法均将治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的 PMO 分子与抗体/抗体片段进行偶联，提升递送效率。
其中 Avidity Biosciences 的在研疗法 delpacibart zotadirsen（del-zota）在 1/2 期 EXPLORE44 临床试验中展现出“史无前例”的抗肌萎缩蛋白表达能力。研究显示，剂量为 5 mg/kg 和 10 mg/kg 的 del-zota 均表现出强有力的骨骼肌递送能力，骨骼肌寡核苷酸水平达到 200 nM。外显子 44 跳跃效率显著增加 40%。抗肌萎缩蛋白生成显著增加，平均增加至正常水平的 25%，最高达到正常水平的 58%。肌酸激酶水平下降至接近正常水平，相比基线减少了超过 80%。
基于这些积极数据，Avidity 决定在未来的临床研究中采用 5 mg/kg（每 6 周一次给药）的剂量方案，并以此支持生物制品许可申请（BLA）的递交。公司计划最迟于 2025 年年底前向 FDA 提交 BLA 申请。
▲1/2 期临床试验 EXPLORE44 的积极顶线结果（图片来源：Avidity Biosciences 公司官网）
另一方面，Dyne Therapeutics 的在研疗法 DYNE-251 也在 1/2 期 DELIVER 试验中展现出“史无前例”的持久功能提升和生物标志物改善。接受 20 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量治疗的患者在多个关键功能指标上显著改善，包括北极星步行评估（NSAA）、步速 95 百分位数（SV95C）、10 米步行/跑步时间（10-MWR）及从地面起身时间。
▲ DYNE-251 改善多个衡量患者临床功能的指标（图片来源：Dyne Therapeutics 公司官网）
在生物标志物方面，DYNE-251 治疗组患者显示出高水平抗肌萎缩蛋白表达，肌肉含量调整后的平均绝对表达量达 8.72%。Dyne Therapeutics 已与 FDA 确认，抗肌萎缩蛋白表达可作为加速批准的替代终点。目前，DYNE-251 的注册性扩展队列已完成患者招募，公司预计 2025 年晚些时候获得数据，并计划于 2026 年初向 FDA 递交 BLA，寻求加速批准。
偶联技术：产业关注的热点
在这两款疗法之外，近年来，DMD 疗法领域取得多个积极进展，数款创新药物获批上市。目前，问世的四款 DMD 疗法均为采用了 PMO 技术，但此类疗法的的组织渗透能力不强，不容易被肌肉细胞吸收。为了提升 PMO 疗法的临床效果，目前临床开发公司最常见的做法之一，就是将寡核苷酸与细胞穿透肽（CPP）或是抗体/抗体片段相偶联，形成 PPMO，以及抗体偶联寡核苷酸（AOC）等新一代疗法。Del-zota 和 DYNE-251，就分别为抗体-寡核苷酸偶联疗法，以及抗体片段-寡核苷酸偶联疗法的代表。
▲Del-zota（左）与DYNE-251（右）疗法结构示意图（图片来源：各公司官网）
此外，也有多款 PPMO 疗法正在临床开发中，比如由 Entrada Therapeutics 带来的 ENTR-601-44，将 PMO 与该公司专有的内体逃逸载体（EEV）多肽偶联，治疗适合接受外显子 44 跳跃疗法的 DMD 患者。去年 6 月发布的 1 期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，接受 ENTR-601-44 治疗的患者，其外显子跳跃水平显著提高，具统计学意义。
▲WuXi TIDES 的“一站式”平台赋能各式偶联药物开发，治疗各种疾病
偶联技术不但在寡核苷酸偶联药物中得到了体现，还可以用于开发其它创新治疗模式。例如，将靶向特定组织的多肽与放射性同位素偶联，可构建靶向放射性疗法。近日，ITM Isotope Technologies 公司的在研疗法 177Lu-edotreotide，在治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者的 3 期临床试验中显著提高患者的无进展生存期。基于这些积极数据，该公司计划在今年递交新药申请（NDA）。Avacta Therapeutics 公司的多肽偶联药物（PDC）AVA6000可在肿瘤微环境中特异性释放活性药物，从而降低系统暴露和毒性。近期公布的早期试验结果显示，它在治疗唾液腺癌患者时达到 90% 的疾病控制率。
麻省理工学院的著名学者，药物递送领域的专家 Robert Langer 教授等学者曾经在 Nature Reviews Drug Discovery 发表的综述文章中指出，将细胞/组织靶向配体与寡核苷酸药物偶联提高了寡核苷酸药物输送的效率，使治疗分子能够到达以前无法到达的靶组织。这些进展为治疗罕见或目前无法治愈的疾病带来了希望。随着偶联技术的不断进步，期待更多创新药物陆续问世，从而惠及全球患者。
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参考资料：
[1] Dyne Therapeutics Announces New Long-Term Clinical Data from Phase 1/2 DELIVER Trial of DYNE-251 in Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrating Unprecedented and Sustained Functional Improvement Through 18 Months. Retrieved March 17, 2025, from https://investors.dyne-tx.com/news-releases/news-release-details/dyne-therapeutics-announces-new-long-term-clinical-data-phase-12
[2] Avidity Biosciences Announces Positive Topline Del-zota Data Demonstrating Consistent, Statistically Significant Improvements in Dystrophin, Exon Skipping and Creatine Kinase in People Living with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 44 Skipping in Phase 1/2 EXPLORE44® Trial. Retrieved March 17, 2025, from https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44
[3] WuXi AppTec 2025 J.P. Morgan Healthcare Conference. Retrieved March 17, 2025, from https://officialsite-static.wuxiapptec.com/upload/2025_JPM_Presentation_Wu_Xi_App_Tec_20250115_final_4b48dbfcf1.pdf
[4] 2024 WuXi AppTec Investor Day. WuXi Chemistry: A Global Leading CRDMO Platform. Retrieved March 17, 2025, from https://officialsite-static.wuxiapptec.com/upload/2024_Wu_Xi_App_Tec_Investor_Day_Wu_Xi_Chemistry_CRDMO_9996c65a2e.pdf
[5] Safety and efficacy from the ongoing Phase 1/2 DELIVER trial of DYNE-251 in males with DMD mutations amenable to exon 51 skipping. Retrieved March 17, 2025, from https://www.dyne-tx.com/wp-content/uploads/Flanigan_2025_MDA_DELIVER_Oral.pdf
[6] Roberts TC, Langer R, Wood MJA. (2020) Advances in oligonucleotide drug delivery. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/s41573-020-0075-7.
